De zesjarige Lilo woont in Hawaii samen met haar oudere zus Nani, die sinds de dood van hun ouders voor haar zorgt. Dat is niet altijd even makkelijk want Lilo zit boordevol fantasie waardoor ze vaak in de problemen komt. Op een dag ontmoet Lilo een buitenaards wezen dat ze adopteert en de naam Stitch geeft. Het harige wezentje werd ver weg in de ruimte ontworpen om chaos en vernieling te veroorzaken, maar door de vriendschap met Lilo begint hij zijn leven anders te zien. Ondertussen is een intergalactische federatie naar hem op zoek.