Het is december '33. New York City maakt net zoals zovele andere steden over de gehele wereld een zware depressie mee. De traditionele kerststemming is ver te zoeken nu de mensen te kampen hebben met zware financiële en emotionele moeilijkheden. Eén meisje heeft de moed echter nog niet opgegeven. Het weeskindje Annie barst nog steeds van optimisme en zit vol dromen. Annie werd ooit aan de voordeur van het weeshuis achtergelaten. De enige herinnering aan haar ouders is een deel van een zilveren medaillon en een briefje waarin haar ouders beloven dat ze haar ooit terug zullen ophalen. Annie geloof sterk in die belofte en maakt intussen het beste van haar leven. Miss Hannigan heeft de leiding over het weeshuis en ze maakt het Annie en de andere kinderen niet gemakkelijk. Annie besluit daarom zelf op zoek te gaan naar haar ouders en vlucht ze weg.
John Houston baseerde zijn film op de razendpopulaire Broadway Musical die op zijn beurt losjes gebaseerd was op de strip Little Orphan Annie van Harold Gray. De film was destijds een geweldig succes: 'Annie' veroverde wereldwijd alle harten, kleine meisjes wilden ook zo’n rood met wit jurkje en iedereen zong ‘Tomorrow’ luidkeels mee. In 1998 blies Jay-Z het nummer 'It's The Hard-Knock Life' nieuw leven in en in 2014 kwam er een (weinig succesvolle) re-make met een zwarte Annie.